药物性肝损伤是导致新药研发后期失败的主要原因之一，传统动物模型对肝毒性的预测准确率仅约55%。

加州大学Shaochen Che团队运用生物3D打印技术，开发出一种基于基质金属蛋白酶可降解水凝胶的动态多细胞肝脏模型。

该模型将诱导多能干细胞（iPSC）来源的肝细胞与内皮细胞进行仿生空间排布，并整合微流控技术，实现了长达三周的高保真肝脏功能维持，以及对临床肝毒性药物的高精度预测。

相关成果以“Bioprinted Perfusable Multi-Cellular Liver Model Using MatrixMetalloproteinase-Degradable Hydrogel”为题，发表于期刊《Advanced Functional Materials》上。

可降解基质赋予细胞重塑自由：摒弃传统生物惰性支架，采用含MMP酶切肽段与YIGSR黏附配体的PEG-降冰片烯水凝胶体系，使肝细胞可通过分泌基质金属蛋白酶主动降解周围网络，突破了静态孔隙无法随组织成熟动态适配的局限。

肝小叶仿生结构的高保真复刻：利用3D打印技术，将iPSC-肝细胞与内皮细胞以4:1的比例构建了类似肝血窦的实质-血管分区结构，确保了稳定且高效的旁分泌信号交互。

“可降解基质-多细胞架构-动态灌注”三位一体：研究整合了生化、结构与力学三大要素，揭示了动态流路通过缓解缺氧、抑制氧化应激和保护线粒体功能来维持肝脏代谢活性的完整机制。

临床前药物肝脏毒性评估长期受困于动物模型与人体间的种属代谢差异，而传统的体外静态2D或3D肝细胞培养面临着功能迅速衰退和代谢酶活性丢失的瓶颈。核心缺失在于无法提供一个可持续的、可重塑的仿生微环境。

该研究的核心突破在于，创造性地将细胞介导的基质降解能力引入合成水凝胶体系，让工程化肝组织在体外实现功能成熟与长期稳态维持，为弥合药物早期筛选与临床结局之间的转化鸿沟提供了高内涵的人类相关性平|台。

可降解PEGNB水凝胶的配方与生物打印

图1：该水凝胶以MMP敏感肽为交联剂、CYIGSR为黏附配体，可通过3D生物打印机在孔板中成型。

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PEGNB水凝胶的优化与性能调控

图2：通过调节组分浓度和光固化参数可控制打印性、细胞黏附、刚度与降解行为，可降解凝胶在3周内刚度下降且孔增大。

可降解水凝胶促进肝细胞网络形成与功能成熟

图3：相比非降解组，可降解水凝胶中肝细胞形成E-钙黏蛋白/紧密连接结构，白蛋白、尿素及CYP活性升高，转录组富集细胞互作与肝脏特异基因。

元组装的多尺度颜色调控

图4：通过调控纳米颗粒尺寸与元组装直径，实现了从中心到边共培养模型中白蛋白、尿素及CYP酶活性更高，转录组显示药物代谢通路富集，Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶基因表达上调。

动态灌注改善肝模型功能并降低氧化应激

图5：动态条件下白蛋白、尿素及CYP活性升高，ROS积累减少，转录组富集氧化应激、线粒体功能及代谢相关通路。

动态灌注肝模型对非肝毒性药物无反应

图6：动态条件增强CYP酶诱导能力，但阿司匹林和地塞米松处理下细胞活力、DNA含量及LDH活性无变化，提示模型可区分非肝毒性药物。

1）MMP响应性PEGNB水凝胶的理性设计以八臂PEG-降冰片烯为骨架，通过巯基-烯点击化学反应，嵌入了可被MMP酶降解的交联肽段与促黏附的YIGSR多肽。

细胞通过分泌基质金属蛋白酶主动降解周围网络，突破物理束缚，进而建立紧密的细胞间连接并形成功能性胆小管结构。

2）生物3D打印仿生多细胞结构

借助3D打印技术，将iPSC源肝细胞与人脐静脉内皮细胞（HUVECs）按比例排布于预设的六边形分区域图案中。

该空间排布模拟了肝血窦中肝实质与内皮相邻的特征，可确保营养物质交换与旁分泌信号的直接高效传递。

3）动态微流控灌注系统的功能维持机制将多细胞打印构建体整合至微流控芯片，以0.1毫升/分钟的恒定流速施加间质流。

该动态系统打破了传统培养中的氧气扩散极限，通过持续供氧和代谢废物清除，有效打断了“缺氧-活性氧累积-线粒体损伤”的恶性循环，从而完整保全了氧化磷酸化与药物代谢酶活性。

4）药物肝毒性预测验证利用该平|台对已知临床肝毒性药物进行测试后发现：在灌注培养条件下，模型的IC50值与基准剂量值，与人体血浆药物峰浓度的相关性高达0.80；

其效能因子精准落入临床毒性阈值区间，展现出对肝毒性与非肝毒性化合物的准确分辨能力。

该研究通过集成MMP响应性可降解水凝胶、多细胞空间精准排布与动态微流控灌注技术，成功构建了兼具结构仿生特性与功能持久性的工程化肝组织平|台。

模型在长达三周的培养周期内，持续维持高水平的白蛋白分泌、尿素合成能力及可诱导的CYP450酶活性，并实现了对临床肝毒性药物的高保真预测。这一模块化构建策略为下一代替代动物实验的人类相关器官芯片模型开发提供了重要参考。

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